คอลลาเจนชนิดที่ 2 ที่ไม่ผ่านการย่อยสลายช่วยฟื้นฟูการตอบสนองการอักเสบและความเสียหายของกระดูกอ่อนข้อในแบบจำลองหนูของโรคข้อเข่าเสื่อม

 โรคข้อเข่าเสื่อม (OA) เป็นโรคข้อที่เกี่ยวข้องกับอายุซึ่งรวมถึงการหยุดชะงักของกระดูกอ่อนข้อต่ออย่างค่อยเป็นค่อยไปและความเจ็บปวดที่เกิดขึ้น การศึกษานี้ออกแบบมาเพื่อทดสอบผลของคอลลาเจน type II ที่ไม่ถูกทำลาย (UC-II®) ต่อการอักเสบของข้อในแบบจำลอง OA monoiodoacetate (MIA) นอกจากนี้เรายังได้ตรวจสอบกลไกที่เป็นไปได้ซึ่งเป็นสาเหตุของผลกระทบเหล่านี้ หนู Wistar เพศเมียแบ่งออกเป็นสามกลุ่ม: (i) กลุ่มควบคุม; (ii) หนูที่เกิดจาก MIA ที่บำบัดด้วยกระสายยา; (iii) หนูที่เหนี่ยวนำด้วย MIA ที่บำบัดด้วย UC-II (4 มก./กก. BW) OA ถูกกระตุ้นในหนูโดยการฉีด MIA (1 มก.) ภายในข้อหลังการรักษา UC-II เจ็ดวัน UC-II  อาหารเสริมกระดูก ลดคะแนน Kellgren-Lawrence ที่เกิดจาก MIA (53.3%, P < 0.05) ระดับไซโตไคน์ที่อักเสบในซีรัม (IL-1β (7.8%), IL-6 (18.0%), TNF-α (25.9%), COMP (16.4%), CRP (32.4%)] ลดลงใน UC-II ที่เสริม กลุ่ม (P <0.0001) ในกระดูกอ่อนข้อ UC-II ยับยั้งการผลิต PGE2 (19.6%) และการแสดงออกของ IL-1β, IL-6, TNF-a, COX-2, MCP-1, NF-κB, MMP-3, RANKL (ป < 0.001). ระดับ COL-1 และ OPG เพิ่มขึ้น และ MDA ลดลงในหนูที่เสริม UC-II (P < 0.001) UC-II อาจมีประโยชน์ในการบรรเทาการอักเสบของข้อและความเจ็บปวดในข้อต่อของ OA โดยการลดการแสดงออกของผู้ไกล่เกลี่ยการอักเสบ

บทนำ

โรคข้อเข่าเสื่อม (OA) เป็นโรคที่พบบ่อยที่สุดของระบบกล้ามเนื้อและกระดูกและเป็นสาเหตุที่ใหญ่ที่สุดของความพิการในประเทศที่พัฒนาแล้วและกำลังพัฒนา นอกจากอายุและอาการบาดเจ็บที่ข้อแล้ว ปัจจัยต่างๆ เช่น โรคอ้วน การถ่ายทอดทางพันธุกรรม และความเครียด อาจกระตุ้นการก่อตัวของ OA โดยการอักเสบในระบบระดับต่ำ (1) ปัจจัยเหล่านี้ทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังในข้อต่อ ตามมาด้วยกระดูกอ่อนและพื้นที่ข้อลดลง (2). การเพิ่มไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ได้แก่ interleukin 1 β (IL-1β), IL-8 และ tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) กระตุ้นวิถีนิวเคลียส kappa B (NF-κB) ที่ส่งเสริมกระบวนการ catabolic ในข้อต่อ กระดูกอ่อนโดยการเพิ่มการควบคุมของเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีน (MMPs) (3) ใน OA ความแตกแยกของโปรตีนเริ่มต้นในคอลลาเจนประเภท II ซึ่งเป็นองค์ประกอบหลักของกระดูกอ่อนข้อต่อซึ่งกระตุ้นโดย MMP เกิดขึ้นเป็นพิเศษระหว่าง Gly794 และ Leu795 หลังจากการแตกแยกครั้งแรก คอลลาเจนประเภท II แบบเกลียวจะไวต่อการเสื่อมสภาพของเอนไซม์มากขึ้น (4) ส่วนประกอบของไฟบริลที่แปลงสภาพของกระดูกอ่อนได้รับการยอมรับว่าเป็นตัวกำหนดแอนติเจนโดยระบบภูมิคุ้มกัน แอนติเจนของกระดูกอ่อนเหล่านี้ทำให้เกิดปฏิกิริยาแพ้ภูมิตัวเอง จากนั้นเพิ่มไซโตไคน์ที่อักเสบและตัวกระตุ้น OA อื่นๆ โดยเพิ่มการอักเสบของข้อต่อและการหยุดชะงักของกระดูกอ่อน (5) ดังนั้นโรคข้อเข่าเสื่อมจึงกลายเป็นโรคเรื้อรังและลุกลามซึ่งรักษาได้ยาก

ปัจจุบัน acetaminophen, ยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (6), กรดไฮยาลูโรนิก, คอร์ติโคสเตียรอยด์ (7), กลูโคซามีนและคอนดรอยตินซัลเฟต (8) เป็นสารที่ใช้กันมากที่สุดไม่เพียง แต่ในมนุษย์ แต่ยังรวมถึงในสัตว์เพื่อลดอาการของ โอเอ อย่างไรก็ตาม สารเหล่านี้ไม่เพียงพอที่จะลดความเจ็บปวดได้อย่างมีประสิทธิภาพหรือย้อนกลับอาการ OA (9) คอลลาเจนชนิดที่ 2 ที่ไม่ผ่านการตัดแต่ง (UC-II) ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์คอลลาเจนที่ปรับระบบภูมิคุ้มกันโดยความอดทนในช่องปาก ได้กลายเป็นตัวแทนทางเลือกใหม่ในการรักษาสุขภาพข้อต่อในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา (10) UC-II ยูซีทู  จำนวนเล็กน้อยที่นำมาจากช่องปากมีปฏิสัมพันธ์กับเนื้อเยื่อน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับลำไส้ (GALT); ที่นี่ T เซลล์ไร้เดียงสา (Th0) เปลี่ยนเป็นเซลล์ควบคุม T (Treg) โดยกำหนดเป้าหมายไปที่คอลลาเจนประเภท II (11, 12) เมื่อเซลล์ Treg จำเพาะเหล่านี้พบคอลลาเจนประเภท II ซึ่งระบบภูมิคุ้มกันรู้จักว่าเป็นแอนติเจน เซลล์เหล่านี้จะป้องกันปฏิกิริยาภูมิต้านตนเองโดยลดการโจมตีของทีเซลล์นักฆ่าบนกระดูกอ่อนข้อ (10) และกระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ต้านการอักเสบ (11)

การฉีดโมโนโซเดียมไอโอโดอะซีเตตเข้าที่ข้อเข่าของหนูทดลองเลียนแบบอาการ การเปลี่ยนแปลงทางจุลกายวิภาคศาสตร์ และระดับโมเลกุลที่พบใน OA ของมนุษย์อย่างมาก โดยทำให้เกิดการตายของ chondrocyte และการด้อยค่าของไกลโคไลซิส (13) ตามความรู้ที่ดีที่สุดของเรา ไม่มีการศึกษาพรีคลินิกเชิงกลไกที่ดำเนินการเกี่ยวกับผลกระทบของการลดทอนของ UC-II ต่อ OA ที่เกิดจาก MIA ในหนู ดังนั้นในการศึกษานี้ เราจึงประเมินผลของ UC-II ต่อการตอบสนองต่อการอักเสบและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันของกระดูกอ่อนข้อต่อในแบบจำลองโรคข้อเข่าเสื่อมในหนู นอกจากนี้เรายังทดสอบผลกระทบของ UC-II ต่อกลไกระดับโมเลกุลใน OA รวมถึง NF-κB, MMP3 และตัวกระตุ้นตัวรับของ NF-κB ligand-osteoprotegerin (RANKL-OPG)